TERT基因是編碼端粒酶復(fù)合體的重要基因之一，全名為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse tranase，TERT)，人類TERT基因位于5號(hào)染色體短臂，包含16個(gè)外顯子，15個(gè)內(nèi)含子和一個(gè)包含330個(gè)堿基對(duì)的啟動(dòng)子區(qū)。端粒酶在正常體細(xì)胞中受到嚴(yán)格調(diào)控，最重要的限速酶是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)，正常細(xì)胞系中無TERT表達(dá)，而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞通過異常上調(diào)TERT表達(dá)來維持端粒長度。

TERT基因在絕大多數(shù)非腫瘤細(xì)胞中沒有轉(zhuǎn)錄活性。但是在73%的腫瘤中存在TERT基因突變，如啟動(dòng)子突變、基因易位和DNA擴(kuò)增等。常見的TERT突變發(fā)生在某些熱點(diǎn)區(qū)域，如啟動(dòng)子區(qū)域的C228T和C250T尤為常見，LPCAT1-TERT融合和RETREG1-TERT融合等，這些改變均可導(dǎo)致TERT表達(dá)增高，端粒酶活性加強(qiáng)。在很多實(shí)體腫瘤之中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤均可見TERT突變。

TERT啟動(dòng)子突變示意圖（來源于參考文獻(xiàn)6）

TERT基因啟動(dòng)子突變是甲狀腺癌診斷和侵襲性評(píng)估重要腫瘤標(biāo)志物，而甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的腫瘤之一。TERT啟動(dòng)子突變(C228T,C250T)自2013年在甲狀腺癌中被發(fā)現(xiàn)以來，其與甲狀腺癌的關(guān)系即被廣泛研究。絕大多數(shù)研究認(rèn)為該突變與甲狀腺癌的發(fā)生及臨床病理特征以及不良預(yù)后息息相關(guān)，該突變?yōu)榧谞钕侔┲虏』蛲蛔儭ERT啟動(dòng)子突變的甲狀腺乳頭狀癌患者，其腫瘤的生物學(xué)行為更具有侵襲性，腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，處于較高的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層。

北京協(xié)和醫(yī)院病理科2019年發(fā)表于Histopathology的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，利用NGS技術(shù)研究甲狀腺癌基因突變譜，通過多因素Cox分析，發(fā)現(xiàn) TERT啟動(dòng)子突變是甲狀腺癌OS較差的唯一獨(dú)立預(yù)測因子，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TERT和PIK3CA共突變、TERT和BRAF共突變的患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。充分證明了通過多基因檢測了解腫瘤的基因突變圖譜對(duì)于腫瘤精準(zhǔn)診療的重要性。

《中國肝癌早篩策略專家共識(shí)》(2021)中闡明了TERT對(duì)于肝癌診斷的重要性。TERT啟動(dòng)子區(qū)變異在低級(jí)別和高級(jí)別肝臟增生性結(jié)節(jié)中經(jīng)常出現(xiàn)，被認(rèn)為是肝癌發(fā)生的早期分子事件，可作為潛在的輔助臨床診斷標(biāo)志物。

TERT突變是近年來發(fā)現(xiàn)的另1個(gè)膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物，突變主要集中在啟動(dòng)子區(qū)的C228T和C250T兩個(gè)位點(diǎn)，總突變率在50%左右，在原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(MGB)中，TERT突變可達(dá)70－80%。TERT啟動(dòng)子區(qū)的C228T和C250T突變可以增加TERT啟動(dòng)子的活性。

首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的研究人員深入分析了第Ⅱ和第Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤中TERT突變和IDH突變的情況。在377例樣本中，有145例(38.5%)存在TERT啟動(dòng)子突變(TERT－mut)。在IDH突變亞群中，TERT突變的患者預(yù)后更好(P=0.018)。但是，在IDH野生亞群中，TERT突變患者的預(yù)后反而更差(P＝0.049)，將IDH突變和TERT突變兩個(gè)分子標(biāo)志物結(jié)合起來，可以將第Ⅱ或第Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤分成4種不同的分子亞型，分別為IDH/TERT雙突變型、IDH單突變型、TERT單突變型、以及IDH/TERT雙野生型。其中，IDH/TERT雙突變亞型的總生存期最長，TERT單突變亞型的總生存期最短。IDH突變和TERT突變這兩個(gè)分子標(biāo)志物的結(jié)合，可以更加科學(xué)地對(duì)Ⅱ和Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類，有助于臨床醫(yī)生制定更加合理的治療方案。

2013年，Huang和Horn等在對(duì)黑色毒瘤全基因組測序研究中首次發(fā)現(xiàn)了TERT啟動(dòng)子突變，并分別命名為C228T和C250T。Griewank等采用PCR和Sanger測序法對(duì)410例黑色素瘤樣本進(jìn)行TERT啟動(dòng)子突變篩查，在362例成功測序的黑色素瘤中有154例(43%)存在TERT啟動(dòng)子突變，突變頻率在黑色素瘤亞型中存在差異，隱匿性原發(fā)黑色素瘤突變率(50%)較高，粘膜和指端黑色素瘤突變率(23%和19%)較低。在對(duì)患者術(shù)后生存時(shí)間和TERT啟動(dòng)子突變之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，TERT啟動(dòng)子突變、腫瘤分期、原發(fā)腫瘤的位置、Breslow厚度、Clark水平，BRAF或NRAS突變和潰瘍的存在與患者的術(shù)后生存期明顯相關(guān)，多因素分析進(jìn)一步證實(shí)，TERT啟動(dòng)子突變、腫瘤分期和原發(fā)腫瘤的位置是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。TERT啟動(dòng)子突變組的中位生存期為80個(gè)月，而野生組為291個(gè)月，調(diào)整后的HR值為2.47(95%CI：1.29-4.74，P=0.006),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1、Classification based on mutations of TERTpromoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas。Neuro Oncol。first published online March 7, 2016。

2、何潔.膠質(zhì)瘤中TERT啟動(dòng)子區(qū)突變對(duì)預(yù)后的影響[D].[碩士論文].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2015.

3、Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science. 2013 Feb 22;339(6122):957-9.

4、TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science. 2013 Feb 22;339(6122):959-61.

5、萇新偉.TERT啟動(dòng)子突變在肝細(xì)胞肝癌及腎盂癌癌中的研究[D].[碩士論文].鄭州：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，2017.

6、TERT promoter mutations in melanoma survival. Oncotarget. 2019 Feb 22;10(16):1546-1548.